Dale Denton (Seth Rogen), een luie wietroker, heeft maar één reden om zijn even luie dealer Saul Silver (James Franco) op te zoeken : om wiet te kopen, meer bepaald een zeldzame nieuwe soort ‘Pineapple Express’. Als Dale echter de enige getuige wordt van een moord gepleegd door een gewetenloze flik (Rosie Perez) en de gevaarlijkste drugsbaron van de stad (Gary Cole), panikeert hij en gooit zijn Pineapple Express joint op de plaats van de misdaad weg. Dale heeft nu een andere reden om Saul op te zoeken: uitvissen of de wiet zo zeldzaam is dat hijzelf erdoor kan opgespoord worden. En jammer genoeg voor hem blijkt dat het geval te zijn.
Dale en Saul slaan op de vlucht en ontdekken al vlug dat ze niet lijden aan achtervolgingswaanzin
veroorzaakt door hun drugsgebruik