Nino Brown (Wesley Snipes) is jong, knap, rijk en ook nog intelligent. Als leider van de beruchte bende van de Cash Money Brothers is hij op enkele jaren tijd opgeklommen tot ??n van de machtigste en invloedrijkste mannen van zijn gemeenschap. Nadat hij de belangrijkste strukturen en instellingen van zijn buurt systematisch heeft ondermijnd en zijn zwarte broeders genadeloos heeft uitgebuit, heeft hij nu een nieuwe manier ontdekt om zich steenrijk te maken : de crack. Met de hulp van een legertje handlangers die hem blindelings volgen op de weg naar het sukses, brengt hij het zeer gauw tot eerste crack-dealer van New York, de prins van Harlem, de doodsengel van New Jack City...

Twee jonge politieofficieren, de Afro-Amerikaan Scotty Appleton (Ice-T) en de Italiaan Nick Peretti (Judd Nelson) hebben besloten hun krachten te bundelen om Nino ten val te brengen. Allebei zijn ze geboren in de achterbuurten van New York en allebei zijn ze in het verleden geconfronteerd geweest met drugs : Nick omdat hij ooit verslaafd was aan het goedje, Scotty omdat zijn moeder door een drugverslaagde koelbloedig werd vermoord. Het imperium van Nino vernietigen betekent voor hen veel meer dan een louter routine-onderzoek : het is een noodzakelijke opdracht en tevens een persoonlijke wraakneming.
Met de steun van hun collega Stone (Mario Van Peebles) moeten de twee jongemannen eerst hun wederzijdse vooroordelen en temperamenten overwinnen en elkaar leren aanvaarden. Ze slagen erin om een jonge ex-verslaafde, Pookie (Chris Rock), te winnen voor hun zaak. Als informant wordt Pookie echter snel ontmaskerd door de bendeleiders en onmiddellijk onschadelijk gemaakt. Er zit niets anders op dan dat Scotty zelf in het milieu infiltreert om Nino's vertrouwen te winnen.