Na tien jaar, twee kleine Fockertjes met vrouw Pam (Polo) en ontelbaar veel hindernissen, werd Greg eindelijk “aanvaard” door zijn hypergestreste schoonvader Jack. Maar als de papa die in geldnood verkeert een bijverdienste vindt bij een farmaceutisch bedrijf, steekt Jacks wantrouwen tegenover zijn favoriete verpleger opnieuw de kop op.

Wanneer Greg en de volledige clan van Pam – inclusief Kevin (Owen Wilson), de ex van Pam die nog steeds door liefdesverdriet verteerd wordt - bij de schoonouders aankomen voor het verjaardagsfeestje van de tweeling, moet Greg aan de sceptische Jack bewijzen dat hij zijn mannetje kan staan als... man des huizes. Maar zal Greg met al die misverstanden, spionagetoestanden en geheime opdrachten, de ultieme test van Jack kunnen doorstaan om de volgende pater familias te worden? Of zal het vertrouwen voor altijd zoek raken?