Luke Vaughn (Jeffrey Dean Morgan) heeft het niet gemakkelijk. Zijn financiële situatie oogt niet bepaald rooskleurig en bovendien is ’s mans dochter ernstig ziek. Om de steeds hoger wordende medische kosten te kunnen betalen, wendt Luke zich tot zijn baas, casino-eigenaar en maffiabaas Francis ‘Pope’ Silva (Robert De Niro). Silva weigert echter alle hulp, waardoor Luke wanhopig op zoek moet naar alternatieven. Hij besluit de krachten te bundelen met zijn psychopathische collega (Bautista) om Silva’s casino te beroven. Wanneer de overval verkeerd dreigt af te lopen, moet het duo op de vlucht en kaapt het in een opwelling stadsbus 657.
Luke en Cox gijzelen de passagiers in de hoop om weg te kunnen geraken, maar krijgen zowel de politie als Pope zelf op hun nek. Officier Bajos (Gina Carano) lijkt nog bereid te zijn om kleine toegevingen te doen, maar dat geldt niet voor haar mannelijke collega. Pope blijkt immers heel wat connecties te hebben bij de arm der wet zelf, waardoor het al snel duidelijk wordt dat de kersverse misdadigers mogelijk in een uitzichtloze situatie zijn beland. Tot overmaat van ramp moet Luke rekening houden met Popes rechterhand (Morris Chestnut van V, American Horror Story en Kick-Ass 2) en zijn losgeslagen trawant, die zijn agressiviteit nauwelijks onder controle lijkt te hebben.