Het verhaal speelt zich af in de jaren '80 (van 1985 tot 1990) onder het bewind van Ronald Reagan, op het hoogtepunt van de AIDS-paniek en de daarmee opflakkerende homofobie.
Het leven van Louis Ironson en Prior Walker, al meer dan vier jaar een koppel, wordt volledig overhoop geschud als Prior aan Louis bekent dat hij 'de ziekte' heeft. Louis kan de consequenties hiervan niet aan en verkiest zijn partner in de steek te laten. Hij zoekt troost bij een beloftevolle Mormoonse advocaat, Joe Pitt, die zich vanuit religieuze overtuigingen niet durft te outen. Joe is dan ook sterk van zijn echtgenote Harper vervreemd. Zij probeert de pijn en teleurstelling van een seksloos huwelijk dan weer met pillen te verzachten. Joe's baas, de rechtsgezinde, scrupuleloze en machtshongerige topadvocaat Roy Cohn ontkent zijn homoseksualiteit ook in alle toonaarden en weigert de AIDS-diagnose die hij op zijn beurt te horen krijgt, te aanvaarden. Hij vraagt het medische personeel om steeds naar zijn toestand te verwijzen als 'leverkanker' en komt onder de zorgen van verpleger Belize, een vriend van Prior.